Empezamos a entrar en terreno familiar. Como probablemente sabes, durante los eventos de Diablo 3, Tyrael se convirtió en un mortal, y el plan de Diablo finalmente le permitió poseer a Leah (el niño que lo acompaña toda la historia), mientras se apodera de la Piedra del Alma Negra, que contiene la esencia de todos los demonios primordiales y evita que se reencarnen. Así se convierte en el mal primordial, y ataca los Altos Cielos, destruyendo la Puerta del Diamante y tratando de corromper el arca celestial de la que se originaron los ángeles. Finalmente fueron los Néphalems quienes destruyeron a Diablo y salvaron los Altos Cielos.
Tyrael, convertido el el arcángel de la sabiduría, decide esconde la Piedra del Alma Negra en Santuario, fuera del alcance de los ángeles y los demonios. Por desgracia no lo consigue, y su hermano caído, el arcángel Malthael, se apodera de la piedra antes de comenzar un genocidio a gran escala en Santuario.
Una vez más, los Néphalems salvan la situación in extremis y matan a Malthael, pero destruyen el Piedra del Alma Negra durante la lucha para fortalecer sus poderes. Santuario fue devastado por el ritual y sus tropas, además, las esencias de todos los demonios primordiales, son libres nuevamente, lo que genera el miedo de que se puedan reencarnar y recuperar una forma física para enfrentarse a nosotros. Un nuevo episodio de la historia y una nueva oportunidad para matar demonio y arrebatar botín de sus cadáveres aún calientes.
